A l'instar de Colt, les joueurs sont piégés dans une boucle temporelle sur la mystérieuse île de Blackreef et condamnés à revivre la même journée à l'infini. La seule façon de s'en échapper est de briser la boucle en assassinant huit cibles clés avant que la journée ne recommence. Mais Julianna, l'assassin rival, rôde, équipée d'armes et d'aptitudes aussi puissantes que celles de Colt. Sa mission est de protéger la boucle en assassinant Colt afin que le cycle recommence. Les joueurs peuvent choisir d'incarner Julianna et ainsi transformer DEATHLOOP en un mortel jeu du chat et de la souris.
